En janvier et février 1991, alors que l'opération Tempête du désert commençait, Louisville a réalisé la première patrouille de guerre effectuée par un sous-marin américain depuis la Seconde Guerre mondiale. La patrouille a débuté par un transit immergé à grande vitesse de 14 000 miles à travers l'océan Pacifique et l'océan Indien jusqu'à la mer Rouge. Peu après midi le 19 janvier, elle a lancé des missiles de croisière Tomahawk contre des cibles en Irak, devenant le premier sous-marin à lancer des Tomahawk en combat. [3] Pour cette patrouille de guerre, Louisville a reçu la Navy Unit Commendation.
En 2003, Louisville a participé à l'opération Iraqi Freedom, lançant 16 missiles Tomahawk depuis la mer Rouge contre des cibles en Irak. Son déploiement a été prolongé à huit mois et demi pour soutenir la campagne. Elle a reçu la Navy Unit Commendation pour son rôle dans l'opération.
Louisville a achevé une révision extensive à Portsmouth, NH, à la fin de 2008. Louisville a reçu des Meritorious Unit Commendations pour ses déploiements dans le Pacifique occidental en 2014-15 et 2016-17. En 2017, elle a terminé un déploiement de renforcement du Commandement sud des États-Unis pour participer à la commémoration du 100e anniversaire de la force sous-marine du Chili. Ce faisant, elle a marqué l'histoire comme le premier navire de guerre à propulsion nucléaire à faire escale à Talcahuano, au Chili. Après un dernier déploiement du Commandement central des États-Unis de 2018 à 2019, Louisville a changé de port d'attache en octobre 2019 pour Bremerton, Washington, en vue de sa mise hors service. [4] Elle a été retirée du service le 6 août 2020 et programmée pour une mise hors service officielle le 9 mars 2021. Comme tous les autres récents U.Louisville a été mise hors service le 9 mars 2021 au Puget Sound Naval Shipyard & Intermediate Maintenance Facility.